過濾工藝設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)根據(jù)待過濾介質(zhì)屬性及工藝目的，選擇合適的過濾器并確定過程參數(shù)。
除菌過濾工藝應(yīng)根據(jù)工藝目的，選用0.22微米（更小孔徑或相同過濾效力）的除菌級(jí)過濾器。0.1微米的除菌級(jí)過濾器通常用于支原體的去除。
對(duì)無菌藥品生產(chǎn)的全過程進(jìn)行微生物控制，避免微生物污染。最終除菌過濾前，待過濾介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。
選擇過濾器材質(zhì)時(shí)，應(yīng)充分考察其與待過濾介質(zhì)的兼容性。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。除菌過濾器不得脫落纖維，嚴(yán)禁使用含有石棉的過濾器。
合理的過濾膜面積需要經(jīng)過科學(xué)的方法評(píng)估后得出。面積過大可能導(dǎo)致產(chǎn)品收率下降、過濾成本上升；過濾面積過小可能導(dǎo)致過濾時(shí)間延長(zhǎng)、中途堵塞甚至產(chǎn)品報(bào)廢。
應(yīng)注意過濾系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的合理性，避免存在衛(wèi)生死角。過濾器進(jìn)出口存在一定的限流作用。應(yīng)根據(jù)工藝需要，選擇合適的進(jìn)出口大小。
選擇過濾器時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際工藝要求，確定過濾溫度范圍、最長(zhǎng)過濾時(shí)間、過濾流速、滅菌條件、進(jìn)出口壓差范圍或過濾流速范圍等工藝參數(shù)，并確認(rèn)這些參數(shù)是否在可承受范圍內(nèi)。
藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇除菌過濾器供應(yīng)商時(shí)，應(yīng)審核供應(yīng)商提供的驗(yàn)證文件和質(zhì)量證書，確保選擇的過濾器是除菌級(jí)過濾器。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將除菌過濾器廠家作為供應(yīng)商進(jìn)行管理，例如進(jìn)行文件審計(jì)或工廠現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)、質(zhì)量協(xié)議和產(chǎn)品變更控制協(xié)議的簽訂等。
在設(shè)計(jì)除菌過濾系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)除菌過濾工藝的局限性。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理等方法來彌補(bǔ)除菌過濾的不足。
盡可能采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)，例如宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。通常通過兩個(gè)或以上相同或遞減孔徑的過濾方式，統(tǒng)稱為序列過濾。序列過濾系統(tǒng)中，如果在最終除菌過濾器前增加一個(gè)除菌級(jí)過濾器，并且確保兩個(gè)過濾器之間無菌，以及控制過濾前介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml，這種情況下稱為冗余過濾系統(tǒng)。冗余過濾系統(tǒng)中，接近灌裝點(diǎn)的過濾器稱為主過濾器，其前端的過濾器則稱為冗余過濾器。冗余過濾系統(tǒng)使用后，如果主過濾器完整性測(cè)試通過，則冗余過濾器不需要進(jìn)行完整性測(cè)試；如果主過濾器完整性測(cè)試失敗，冗余過濾器必須通過完整性測(cè)試。另一種序列過濾系統(tǒng)是指在過濾工藝中經(jīng)過驗(yàn)證需要一系列（兩個(gè)或以上）的除菌級(jí)過濾器才能達(dá)到除菌效果的系統(tǒng)，那么這一系列的過濾器被認(rèn)為是一個(gè)除菌單元，在使用后必須全部通過完整性測(cè)試。
過濾器位置設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)該考慮有菌氣體或液體的釋放，并且根據(jù)產(chǎn)品批量、管路長(zhǎng)短、安裝和滅菌方便性等，確認(rèn)過濾器安裝的區(qū)域和位置。
過濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮過濾器完整性測(cè)試的方便性及其給系統(tǒng)帶來的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。過濾器滅菌后，接觸其下游系統(tǒng)的氣體和沖洗液體必須是無菌的。
除菌過濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)充分考慮系統(tǒng)滅菌的安全性和方便性。使用在線滅菌方式時(shí)，應(yīng)考慮系統(tǒng)內(nèi)冷空氣及冷凝水的排放問題，從而保證系統(tǒng)溫度最低點(diǎn)也能達(dá)到預(yù)期的F0值。采用離線方法滅菌時(shí)，應(yīng)充分考慮轉(zhuǎn)移和安裝過程的風(fēng)險(xiǎn)。例如：應(yīng)注意氣流方向，操作人員的無菌操作過程，以及可考慮無菌連接器等連接方案。
若采用一次性過濾系統(tǒng)且需進(jìn)行使用前完整性測(cè)試或預(yù)沖洗，在設(shè)計(jì)時(shí)需額外考慮如下因素：上游連接管路的耐壓性、下游的無菌性、下游能提供足夠的空間（比如安裝除菌級(jí)屏障過濾器或相應(yīng)體積的無菌袋）進(jìn)行排氣排水。如果使用一次性無菌連接裝置，應(yīng)有文件證明不會(huì)有微生物進(jìn)入污染的風(fēng)險(xiǎn)。
本指南所述的除菌過濾驗(yàn)證包含除菌過濾器本身的性能確認(rèn)和過濾工藝驗(yàn)證兩部分。除菌過濾器性能確認(rèn)和過濾工藝驗(yàn)證，兩者很難互相替代，應(yīng)獨(dú)立完成。
除菌過濾器本身的性能確認(rèn)一般由過濾器生產(chǎn)商完成，主要的確認(rèn)項(xiàng)目包括微生物截留測(cè)試、完整性測(cè)試、生物安全測(cè)試（毒性測(cè)試和內(nèi)毒素測(cè)試）、流速測(cè)試、水壓測(cè)試、多次滅菌測(cè)試、可提取物測(cè)試、顆粒物釋放測(cè)試和纖維脫落測(cè)試等。
過濾工藝驗(yàn)證是指針對(duì)具體的待過濾介質(zhì)，結(jié)合特定的工藝條件而實(shí)施的驗(yàn)證過程，一般包括細(xì)菌截留試驗(yàn)、化學(xué)兼容性試驗(yàn)、可提取物或浸出物試驗(yàn)、安全性評(píng)估和吸附評(píng)估等內(nèi)容。如果過濾后，以產(chǎn)品作為潤(rùn)濕介質(zhì)進(jìn)行完整性測(cè)試，還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的產(chǎn)品完整性測(cè)試驗(yàn)證。除菌過濾工藝驗(yàn)證可以由過濾器的使用者或委托試驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)（例如：過濾器的生產(chǎn)者或第三方試驗(yàn)室）完成，但過濾器使用者應(yīng)最終保證實(shí)際生產(chǎn)過程中操作參數(shù)和允許的極值在驗(yàn)證時(shí)已被覆蓋，并有相應(yīng)證明文件。
不同過濾器生產(chǎn)商的驗(yàn)證文件一般是不能相互替代的，同一生產(chǎn)商的同一材質(zhì)的除菌過濾驗(yàn)證文件往往也不能直接互換，除非有合理的聲明或文件支持。如果在生產(chǎn)過程中有兩個(gè)或以上不同生產(chǎn)商提供同一材質(zhì)或者不同材質(zhì)的過濾器，或同一生產(chǎn)商的同一材質(zhì)（不同的成膜工藝）的過濾器，驗(yàn)證應(yīng)該分別進(jìn)行。
細(xì)菌截留試驗(yàn)的研究目的是模擬實(shí)際生產(chǎn)過濾工藝中的最差條件，過濾含有一定量挑戰(zhàn)微生物的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液，以確認(rèn)除菌過濾器的微生物截留能力。
缺陷型假單胞菌（直徑大約為0.3—0.4微米，長(zhǎng)度0.6—1.0微米，必須是單一的、分散的細(xì)胞），是除菌過濾驗(yàn)證中細(xì)菌截留試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)挑戰(zhàn)微生物。在有些情況下，缺陷型假單胞菌不能代表最差條件，則需要考慮采用其他細(xì)菌。如果使用其他細(xì)菌，應(yīng)保證該細(xì)菌足夠細(xì)小，以挑戰(zhàn)除菌級(jí)過濾器的截留性能，并能代表產(chǎn)品及生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的最小微生物。
在除菌過濾驗(yàn)證中使用濾膜還是濾器，取決于驗(yàn)證的目的。如果微生物截留試驗(yàn)的目的是驗(yàn)證過濾工藝中特定膜材的細(xì)菌截留效能，那么使用濾膜是能滿足需要的。微生物截留試驗(yàn)中所用的濾膜必須和實(shí)際生產(chǎn)中所用過濾器材質(zhì)完全相同，并應(yīng)包括多個(gè)批次（通常三個(gè)批次）。其中至少應(yīng)有一個(gè)批次為低起泡點(diǎn)（低規(guī)格）濾膜。為了在微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)中實(shí)施最差條件，一般需要使用完整性測(cè)試的數(shù)值非常接近過濾器生產(chǎn)商提供的濾器完整性限值的濾膜（例如不高于標(biāo)準(zhǔn)完整性限值的110%）。如果在驗(yàn)證中沒有使用低起泡點(diǎn)濾膜，那么在實(shí)際生產(chǎn)中所使用的標(biāo)準(zhǔn)溶液濾膜/芯起泡點(diǎn)值，必須高于驗(yàn)證試驗(yàn)中實(shí)際使用的濾膜的最小起泡點(diǎn)值。
微生物截留試驗(yàn)應(yīng)選擇0.45微米孔徑的濾膜作為每個(gè)試驗(yàn)的陽性對(duì)照。挑戰(zhàn)微生物的尺寸需要能夠穿透過0.45微米的濾膜，以證明它培養(yǎng)到合適的大小和濃度。三個(gè)不同批號(hào)的0.22微米（或0.2微米）測(cè)試濾膜和0.45微米的對(duì)照濾膜都需在一個(gè)試驗(yàn)系統(tǒng)中平行在線進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)。
應(yīng)盡可能將挑戰(zhàn)微生物直接接種在藥品中進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)。但是藥品和/或工藝條件本身可能會(huì)影響挑戰(zhàn)微生物的存活力，因此在進(jìn)行細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)之前，需要確認(rèn)挑戰(zhàn)微生物于工藝條件下在藥品中的存活情況，以確定合理的細(xì)菌挑戰(zhàn)方法，也即活度實(shí)驗(yàn)（生存性實(shí)驗(yàn)）。如果使用替代溶液進(jìn)行試驗(yàn)，需要提供合理的數(shù)據(jù)和解釋。對(duì)于同一族產(chǎn)品，即具有相同組分而不同濃度的產(chǎn)品，可以用挑戰(zhàn)極限濃度的方法進(jìn)行驗(yàn)證。過濾溫度、過濾時(shí)間、過濾批量和壓差或流速會(huì)影響細(xì)菌截留試驗(yàn)的結(jié)果。
浸出物存在于最終原料藥和藥品中，通常包含在可提取物內(nèi)，但由于分離和檢測(cè)方法的限制以及浸出物的量極小，很難被定量或定性。應(yīng)先獲得最差條件下的可提取物數(shù)據(jù)，將其用于藥品的安全性評(píng)估?？商崛∥锓从沉私鑫锏淖畲罂赡?，無論是否要做浸出物試驗(yàn)，可提取物的測(cè)試和評(píng)估都非常重要。
可提取物試驗(yàn)在選擇模型溶劑之前必須對(duì)產(chǎn)品（藥品）處方進(jìn)行全面的評(píng)估。用于測(cè)試的模型溶劑應(yīng)能夠模擬實(shí)際的藥品處方，同時(shí)與過濾器不應(yīng)有化學(xué)兼容性方面的問題。通常應(yīng)具有與產(chǎn)品相同或相似的理化性質(zhì)，如pH值、極性或離子強(qiáng)度等。如果使用了模型溶劑或幾種溶液合并的方式，則必須提供溶液選擇的合理依據(jù)。
可提取物試驗(yàn)可以用靜態(tài)浸泡或循環(huán)流動(dòng)的方法，其影響因素包括滅菌方法、沖洗、過濾流體的化學(xué)性質(zhì)、工藝時(shí)間、工藝溫度、過濾量與過濾膜面積之比等。使用最長(zhǎng)過濾時(shí)間、最高過濾溫度、最多次蒸汽滅菌循環(huán)、增加伽瑪輻射的次數(shù)和劑量都可能會(huì)增加可提取物水平?？商崛∥镌囼?yàn)應(yīng)使用滅菌后的濾器來完成。用于試驗(yàn)的過濾器盡量不進(jìn)行預(yù)沖洗。
可提取物和浸出物的檢測(cè)方法包括定量和定性兩類。如非揮發(fā)性殘留物（NVR）、紫外光譜、反相高效液相色譜法（RP-HPLC）、傅立葉變換紅外光譜法（FTIR）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、總有機(jī)碳分析（TOC）等。為了保證分析方法的可靠性，需對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)。選擇哪幾種分析方法，取決于實(shí)際的藥品和生產(chǎn)工藝以及過濾器生產(chǎn)商對(duì)過濾器的充分研究。
在完成可提取物或者浸出物試驗(yàn)后，應(yīng)針對(duì)過濾器可提取物或浸出物的種類和含量，結(jié)合藥品最終劑型中的濃度、劑量大小、給藥時(shí)間、給藥途徑等對(duì)結(jié)果進(jìn)行安全性評(píng)估，以評(píng)估可提取物和浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。
化學(xué)兼容性試驗(yàn)用來評(píng)估在特定工藝條件下，待過濾介質(zhì)對(duì)過濾裝置的化學(xué)影響。
化學(xué)兼容性試驗(yàn)應(yīng)涵蓋整個(gè)過濾裝置，不只是濾膜。試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮待過濾介質(zhì)性質(zhì)、過濾溫度和接觸時(shí)間等。試驗(yàn)過程中的過濾時(shí)間應(yīng)達(dá)到或者超過實(shí)際生產(chǎn)過程的最長(zhǎng)工藝時(shí)間，過濾溫度應(yīng)達(dá)到或者超過生產(chǎn)過程的最高溫度。
化學(xué)兼容性試驗(yàn)檢測(cè)項(xiàng)目一般包括：過濾器接觸待過濾介質(zhì)前后的目視檢查；過濾過程中流速變化；濾膜重量/厚度的變化；過濾前后起泡點(diǎn)等完整性測(cè)試數(shù)值的變化；濾膜拉伸強(qiáng)度的變化；濾膜電鏡掃描確認(rèn)等。應(yīng)基于對(duì)濾膜和濾器材料的充分了解，綜合選擇上述多種檢測(cè)方法。
待過濾介質(zhì)中的某些成分粘附在濾器上的過程，可能影響待過濾介質(zhì)的組成和濃度。過濾器中吸附性的材料包括濾膜、外殼和支撐性材料。流速、過濾時(shí)間、待過濾介質(zhì)濃度、防腐劑濃度、溫度和pH值等因素都可能影響吸附效果。
應(yīng)明確過濾器使用后完整性測(cè)試的潤(rùn)濕介質(zhì)。如果采用的潤(rùn)濕介質(zhì)為藥液，則應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)完整性標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證以支持該標(biāo)準(zhǔn)的確定。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下按比例縮小的研究是產(chǎn)品完整性試驗(yàn)的第一部分。第二部分是在實(shí)際工藝條件下定期監(jiān)測(cè)產(chǎn)品起泡點(diǎn)或者產(chǎn)品擴(kuò)散流的趨勢(shì)，作為驗(yàn)證的一部分。
完成過濾工藝的驗(yàn)證之后，還應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估產(chǎn)品性質(zhì)和工藝條件，以確定是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證。產(chǎn)品、過濾器、工藝參數(shù)等變量中任何一個(gè)發(fā)生改變，均需要評(píng)估是否需要再驗(yàn)證。至少（但不限于）對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估，以決定是否需要開展再驗(yàn)證：
除了上述液體除菌過濾的驗(yàn)證，對(duì)于氣體過濾的驗(yàn)證，過濾器使用者應(yīng)首先評(píng)估過濾器生產(chǎn)商的驗(yàn)證文件是否已經(jīng)能覆蓋實(shí)際生產(chǎn)中的不同應(yīng)用。應(yīng)對(duì)氣體過濾器的使用壽命以及更換頻率進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估應(yīng)從以下幾個(gè)方面考慮：過濾器完整性、外觀、滅菌次數(shù)、工作的溫度、使用點(diǎn)等。
一次性過濾系統(tǒng)除過濾器外，通常還包含其他組件。在驗(yàn)證時(shí)應(yīng)充分考慮其他組件對(duì)工藝和產(chǎn)品的安全性及有效性的影響。
過濾器安放位置應(yīng)便于其安裝、拆卸、檢測(cè)等操作并且不能影響其使用功能。過濾器與支撐過濾器的設(shè)備、地面、墻面等連接應(yīng)牢固可靠。過濾器各部件間應(yīng)接合緊密，密封良好，能夠耐受生產(chǎn)操作壓力，且無泄漏、變形。濾器、濾膜安裝前應(yīng)確認(rèn)其規(guī)格、型號(hào)、外觀符合要求。組裝過程中，應(yīng)盡量避免污染。應(yīng)按照濾器的使用說明進(jìn)行安裝。如果現(xiàn)場(chǎng)有多種規(guī)格濾器時(shí)，應(yīng)有第二人對(duì)濾器信息進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)，復(fù)核應(yīng)有記錄。
為了減少濾器產(chǎn)生的顆粒及其他異物影響產(chǎn)品，可對(duì)安裝好的除菌過濾系統(tǒng)進(jìn)行必要的預(yù)沖洗。應(yīng)結(jié)合供應(yīng)商提供的方法進(jìn)行沖洗。沖洗方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。在正常操作時(shí)，沖洗量應(yīng)不低于驗(yàn)證的最低沖洗量。沖洗后應(yīng)采用適當(dāng)方法排除沖洗液。
除菌過濾系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，盡量進(jìn)行密閉性確認(rèn)。過濾器上游系統(tǒng)密閉性可通過壓力保持和在線完整性測(cè)試等方式確認(rèn)。過濾器下游密閉性可通過壓力保持進(jìn)行確認(rèn)，相關(guān)參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。
除菌過濾應(yīng)在規(guī)定的工藝控制參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行，為保證除菌過濾的有效性，應(yīng)對(duì)影響除菌過濾效果的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行控制和記錄?？刂祈?xiàng)目應(yīng)包括除菌過濾溫度、時(shí)間、壓力、上下游壓差等；系統(tǒng)的滅菌參數(shù)、無菌接收容器的滅菌參數(shù)；以及過濾器完整性測(cè)試結(jié)果等。
除了過程參數(shù)，還應(yīng)對(duì)濾器的關(guān)鍵信息進(jìn)行記錄（如：貨號(hào)、批號(hào)和序列號(hào)，或其他唯一識(shí)別號(hào)），以利追溯。
應(yīng)制定企業(yè)的培訓(xùn)計(jì)劃，除菌過濾器的相關(guān)培訓(xùn)應(yīng)納入培訓(xùn)計(jì)劃中。培訓(xùn)內(nèi)容包括理論知識(shí)及操作技能。理論知識(shí)培訓(xùn)包括濾器生產(chǎn)商提供的使用說明、工作原理、相關(guān)參數(shù)及濾芯、過濾系統(tǒng)相關(guān)驗(yàn)證要求；操作技能培訓(xùn)包括相關(guān)濾芯使用的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，如完整性測(cè)試培訓(xùn)、清洗滅菌、干燥、保存等操作培訓(xùn)、產(chǎn)品除菌過濾工藝培訓(xùn)、系統(tǒng)密閉性測(cè)試培訓(xùn)等。應(yīng)對(duì)人員進(jìn)行理論和實(shí)際操作考核，考核合格后上崗。當(dāng)系統(tǒng)或參數(shù)發(fā)生變更，相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程內(nèi)容修訂后，應(yīng)對(duì)人員進(jìn)行再培訓(xùn)。
除菌過濾工藝過程發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)進(jìn)行深入的調(diào)查，以找到根本原因并采取糾偏措施。對(duì)發(fā)生偏差的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
使用前，除菌過濾器必須經(jīng)過滅菌處理（如在線或離線蒸汽滅菌，輻射滅菌等）。在線蒸汽滅菌的設(shè)計(jì)及操作過程應(yīng)重點(diǎn)考慮濾芯可耐受的最高壓差及溫度。滅菌開始前應(yīng)從濾器及管道設(shè)備中排出系統(tǒng)內(nèi)的非冷凝氣體和冷凝水。滅菌過程中，過濾系統(tǒng)內(nèi)部最冷點(diǎn)應(yīng)達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度。在整個(gè)滅菌過程中，濾芯上下游壓差不能超過濾芯在特定溫度下可承受的最大壓差。滅菌完成后，可引入潔凈的空氣或其他適合氣體來對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行降溫。降溫時(shí)應(yīng)維持一定的正向壓力以保持系統(tǒng)的無菌狀態(tài)。
使用滅菌器進(jìn)行滅菌時(shí)，通常采用脈動(dòng)真空滅菌方法。滅菌過程應(yīng)保證濾器能被蒸汽穿透，從而對(duì)過濾器進(jìn)行徹底滅菌。不論采用濾芯加不銹鋼套筒還是囊式濾器的形式，濾器的進(jìn)口端和出口端都應(yīng)能透過蒸汽。應(yīng)參考濾器生產(chǎn)商提供的滅菌參數(shù)進(jìn)行滅菌。溫度過高可能導(dǎo)致過濾器上的高分子聚合物材質(zhì)性質(zhì)不穩(wěn)定，并可能影響濾器的物理完整性或增高可提取物水平。
除菌過濾中可能會(huì)用到濾器、一次性袋子、軟管等裝置，這些物品可采用輻射滅菌的方式進(jìn)行滅菌。已被輻射滅菌過的過濾器、袋子及軟管等，由于累積劑量效應(yīng)的緣故，通常不應(yīng)被多次滅菌。如果再加以蒸汽滅菌，則可能增加可提取物水平，除非對(duì)除菌過濾器的輻照和蒸汽重復(fù)滅菌進(jìn)行了驗(yàn)證。
罐體呼吸器采用在線蒸汽進(jìn)行滅菌時(shí)，可采用反向進(jìn)蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐體，然后從呼吸器濾芯下游穿過濾芯，從上游排出。但應(yīng)控制濾芯滅菌時(shí)的反向壓差。此壓差應(yīng)保持在濾芯可耐受壓差范圍之內(nèi)。反向滅菌時(shí)建議使用帶有卡入式接口的濾芯，不建議采用直插式濾芯。
除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行測(cè)試并記錄。除菌過濾器使用前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定是否進(jìn)行完整性測(cè)試，并確定在滅菌前還是滅菌后進(jìn)行。當(dāng)進(jìn)行滅菌后-使用前完整性測(cè)試時(shí)，需要采取措施保證過濾器下游的無菌性。常用的完整性測(cè)試方法有起泡點(diǎn)測(cè)試、擴(kuò)散流/前進(jìn)流試驗(yàn)或水侵入法測(cè)試。
進(jìn)入A級(jí)和B級(jí)潔凈區(qū)的消毒劑，應(yīng)經(jīng)除菌過濾或采用其他適當(dāng)方法除菌。如果使用過濾方法除菌，應(yīng)評(píng)估消毒劑與所選擇濾器材質(zhì)之間的適用性。濾器使用后需進(jìn)行完整性測(cè)試。
用于直接接觸無菌藥液或無菌設(shè)備表面的氣體的過濾器，應(yīng)在每批或多批次連續(xù)生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)其進(jìn)行完整性測(cè)試。對(duì)于其他的應(yīng)用，可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，制定完整性測(cè)試的頻率。氣體過濾器的完整性測(cè)試，可以使用低表面張力的液體潤(rùn)濕，進(jìn)行起泡點(diǎn)或者擴(kuò)散流/前進(jìn)流的測(cè)試；也可以使用水侵入法測(cè)試。水侵入法可作為優(yōu)先選擇。
對(duì)于冗余過濾，使用后應(yīng)先對(duì)主過濾器進(jìn)行完整性測(cè)試，如果主過濾器完整性測(cè)試通過，則冗余過濾器不需要進(jìn)行完整性測(cè)試；如果主過濾器完整性測(cè)試失敗，則需要對(duì)冗余過濾器進(jìn)行完整性測(cè)試。冗余過濾器完整性測(cè)試結(jié)果可作為產(chǎn)品放行的依據(jù)。除菌過濾器使用前，應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式確定是否進(jìn)行完整性測(cè)試，以及測(cè)試哪一級(jí)過濾器或者兩級(jí)過濾器都要進(jìn)行檢測(cè)，并確定在過濾器滅菌前還是滅菌后進(jìn)行。滅菌后的檢測(cè)，應(yīng)考慮確保兩級(jí)過濾器之間的無菌性。
可根據(jù)工藝需要和實(shí)際條件，決定采用在線完整性測(cè)試或者離線完整性測(cè)試。但應(yīng)注意，完整性測(cè)試是檢測(cè)整個(gè)過濾系統(tǒng)的完整性，而非僅針對(duì)過濾器本身。在線測(cè)試能更好地保證上下游連接的完整性。當(dāng)無法滿足在線測(cè)試條件時(shí)，可選擇進(jìn)行離線完整性測(cè)試。此時(shí)應(yīng)將過濾器保持在套筒中整體拆卸，并直接進(jìn)行測(cè)試，不應(yīng)將濾芯從不銹鋼套筒拆卸單獨(dú)測(cè)試。
考慮到完整性測(cè)試結(jié)果的客觀性以及數(shù)據(jù)可靠性，應(yīng)盡可能在關(guān)鍵使用點(diǎn)使用自動(dòng)化完整性測(cè)試儀。自動(dòng)化完整性測(cè)試儀應(yīng)在使用前，進(jìn)行安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。應(yīng)建立該設(shè)備使用、清潔和維護(hù)的操作規(guī)程，以及定期的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃（其中應(yīng)當(dāng)包含設(shè)備的定期校驗(yàn)要求）。
對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（水或者某些醇類）潤(rùn)濕的除菌過濾器完整性測(cè)試，其參數(shù)的設(shè)定應(yīng)以過濾器生產(chǎn)廠家提供的參數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，且該參數(shù)必須經(jīng)過過濾器生產(chǎn)廠家驗(yàn)證，證明其與細(xì)菌截留結(jié)果相關(guān)聯(lián)。通常該參數(shù)可在過濾器的質(zhì)量證書上獲得。
如果實(shí)際工藝中，需要用非標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（通常為實(shí)際產(chǎn)品）潤(rùn)濕，進(jìn)行除菌過濾器完整性測(cè)試，則完整性測(cè)試限值，如產(chǎn)品起泡點(diǎn)或者產(chǎn)品擴(kuò)散流標(biāo)準(zhǔn)，必須通過實(shí)際產(chǎn)品作為潤(rùn)濕介質(zhì)進(jìn)行的驗(yàn)證獲得。
應(yīng)建立完整性測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，包括測(cè)試方法、測(cè)試參數(shù)的設(shè)定、潤(rùn)濕液體的性質(zhì)和溫度、潤(rùn)濕的操作流程（如壓力、時(shí)間和流速范圍）、測(cè)試的氣體、數(shù)據(jù)的記錄要求等內(nèi)容。
對(duì)完整性測(cè)試結(jié)果的判定，不應(yīng)該直接看“通過/不通過”，應(yīng)該對(duì)測(cè)試結(jié)果的具體數(shù)值或者自動(dòng)完整性測(cè)試儀報(bào)告中的過程數(shù)據(jù)進(jìn)行完整記錄并審核。
如果完整性測(cè)試失敗，需記錄并進(jìn)行調(diào)查?？煽紤]的影響因素有：潤(rùn)濕不充分、產(chǎn)品殘留、過濾器安裝不正確、系統(tǒng)泄漏、不正確的過濾器、自動(dòng)化程序設(shè)置錯(cuò)誤和測(cè)試設(shè)備問題等。再測(cè)試時(shí)，應(yīng)根據(jù)分析結(jié)果采取以下措施，如加強(qiáng)潤(rùn)濕條件、加強(qiáng)清洗條件、用低表面張力液體如醇類進(jìn)行潤(rùn)濕，檢測(cè)系統(tǒng)密閉性、核對(duì)過濾器的型號(hào)是否正確、檢查自動(dòng)化程序設(shè)置和檢查設(shè)備等。再測(cè)試的過程和結(jié)果都應(yīng)當(dāng)有完備的文件記錄。
液體除菌過濾器在設(shè)計(jì)和制造時(shí)，一般只考慮了在單一批次中的使用情況，或者在多批次連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)使用的情形。但是在實(shí)際工作中，有時(shí)過濾器被使用在多批次、同一產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中。一般認(rèn)為“液體除菌級(jí)過濾器的重復(fù)使用”可以定義為：用于同一液體產(chǎn)品的多批次過濾。以下情況都屬于液體過濾器重復(fù)使用情況：
（1）批次間進(jìn)行沖洗
（2）批次間沖洗和滅菌
（3）批次間沖洗、清洗和滅菌
在充分了解產(chǎn)品和工藝風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式，對(duì)能否反復(fù)使用過濾器進(jìn)行評(píng)價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)因素包括：細(xì)菌的穿透、過濾器完整性缺陷、可提取物的增加、清洗方法對(duì)產(chǎn)品內(nèi)各組分清洗的適用性、產(chǎn)品存在的殘留（或組分經(jīng)滅菌后的衍生物）對(duì)下一批次產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的影響、過濾器過早堵塞、過濾器組件老化引起的性能改變等。評(píng)估應(yīng)考慮個(gè)體化差異，提供充分的驗(yàn)證和數(shù)據(jù)支持，在使用過程中應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)。
由于濾膜的疏水性，氣體過濾器可使氣體自由通過。但由于系統(tǒng)或環(huán)境溫度變化而產(chǎn)生的冷凝水則可能會(huì)導(dǎo)致氣體過濾不暢，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)或?yàn)V器損壞。如有必要，應(yīng)在過濾管線上的合理位置安裝冷凝水排放裝置。對(duì)于罐體呼吸用過濾器，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況決定是否安裝加熱套，以保證氣體順利通過濾芯。
因?yàn)橐淮涡赃^濾系統(tǒng)預(yù)滅菌的特殊性，在拆包裝時(shí)需要確認(rèn)：外包裝是否完好；產(chǎn)品仍在有效期內(nèi)；包裝上具有預(yù)滅菌標(biāo)簽且能判斷已經(jīng)過預(yù)滅菌處理；以及組件正確性；是否破損、明顯的異源物質(zhì)等。
安裝時(shí)需注意不能破壞系統(tǒng)下游的無菌性，鼓勵(lì)采用無菌連接器以降低風(fēng)險(xiǎn)。
在決定一次性過濾系統(tǒng)使用前是否進(jìn)行完整性測(cè)試時(shí)，應(yīng)基于以下因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（但不局限于以下因素）：
相對(duì)于除菌過濾，減菌過濾是通過過濾的方法將待過濾介質(zhì)中的微生物污染水平下降到可接受程度的過濾工藝。
減菌過濾通常設(shè)計(jì)在：終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑的灌裝前端，或非最終滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑的除菌過濾工序前端。減菌過濾的目的是使產(chǎn)品最終滅菌前或除菌過濾前的微生物污染水平符合預(yù)期。
減菌過濾系統(tǒng)應(yīng)采用孔徑0.45微米或0.22（或以下）微米的過濾器，以獲得可接受的微生物污染水平。過濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)以工藝參數(shù)和結(jié)果可控為目標(biāo)，綜合考慮：過濾器的尺寸、過濾藥液量、過濾時(shí)間、過濾壓差、藥液的接收和儲(chǔ)存的方式和時(shí)間等要素。由于過濾前后的藥液是非無菌的，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意藥液中微生物污染水平的變化。
應(yīng)通過驗(yàn)證來確認(rèn)減菌過濾器不會(huì)對(duì)藥液產(chǎn)生負(fù)面影響。減菌過濾工藝的驗(yàn)證可作為產(chǎn)品工藝驗(yàn)證的一部分。
減菌過濾的正常運(yùn)行是保證產(chǎn)品最終滅菌前（或除菌過濾前）的微生物污染水平符合可接受程度的重要措施。減菌過濾工藝驗(yàn)證應(yīng)包括化學(xué)兼容性，可提取物/浸出物及吸附等。應(yīng)建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程來規(guī)范過濾器的使用，如安裝、系統(tǒng)連接、消毒或滅菌、完整性測(cè)試等操作；應(yīng)制定減菌過濾工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)，如過濾壓差，過濾時(shí)間等。
重復(fù)使用過濾器濾芯時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行清洗效果，最多滅菌（或消毒）次數(shù)等驗(yàn)證等。重復(fù)使用濾芯應(yīng)對(duì)待過濾介質(zhì)無不良影響，不增加產(chǎn)品污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。重復(fù)使用的濾芯不得用于不同種類的產(chǎn)品，應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程管理重復(fù)使用濾芯的清洗、滅菌、儲(chǔ)存、標(biāo)識(shí)等重要事項(xiàng)。
（1）微生物污染水平：存在于原料、原料藥起始物料、中間體或原料藥中微生物的種類及數(shù)量。
（2）吸附：待過濾介質(zhì)中的某些成分粘附在濾膜（或?yàn)V器）上的過程，可能影響待過濾介質(zhì)的成分和濃度。
（3）除菌過濾器：根據(jù)ASTM 838-15，用挑戰(zhàn)水平大于等于1×107cfu/cm2有效過濾面積的缺陷型假單胞菌對(duì)過濾器進(jìn)行挑戰(zhàn)，經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證，可以穩(wěn)定重現(xiàn)產(chǎn)生無菌濾出液的過濾器。
（4）有效過濾面積：可用于過濾工藝介質(zhì)的過濾器總表面積。
（5）冗余過濾：為降低除菌過濾的風(fēng)險(xiǎn)而采用的一種多級(jí)過濾系統(tǒng)。即在最終除菌過濾器之前安裝一級(jí)已滅菌的除菌級(jí)過濾器，并保證這兩級(jí)過濾器之間的無菌性。在冗余過濾系統(tǒng)中，靠近最終灌裝點(diǎn)的一級(jí)一般稱為主過濾器。前面一級(jí)稱為冗余過濾器。在符合冗余過濾的條件下，當(dāng)主過濾器完整性測(cè)試失敗時(shí)，冗余過濾器通過測(cè)試，產(chǎn)品仍可以接受。
（6）序列過濾：通過兩個(gè)或以上相同或遞減孔徑的過濾方式。
（7）完整性測(cè)試：與過濾器/過濾裝置的細(xì)菌截留能力相關(guān)的一種非破壞性物理測(cè)試。
（8）無菌連接：在非無菌環(huán)境下連接兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)而不破壞系統(tǒng)無菌性的連接方式。
（9）屏障過濾器：同時(shí)含有疏水性和親水性濾膜，可同時(shí)過濾氣體和液體的過濾器。
（10）化學(xué)兼容性試驗(yàn)：過濾器與被過濾介質(zhì)之間有無不良的反應(yīng)和相互作用的測(cè)試。
（11）一次性過濾系統(tǒng)：一種過濾工藝設(shè)備解決方案，通常由聚合材料組件裝配而成，形成一個(gè)完整的過濾系統(tǒng)，用于單次或一個(gè)階段性生產(chǎn)活動(dòng)，單次使用后即拋棄。
（12）可提取物：在極端條件下（例如有機(jī)溶劑、極端高溫、離子強(qiáng)度、pH、接觸時(shí)間等），可以從過濾器及其他組件材料的工藝介質(zhì)接觸表面提取出的化學(xué)物質(zhì)?？商崛∥锬軌虮碚鞔蟛糠郑ǖ⒎侨浚┰诠に嚱橘|(zhì)中可能的潛在浸出物。
（13）最差條件：導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常工藝的條件或狀態(tài)，即標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程范圍以內(nèi)工藝的上限和下限。但這類最差條件不一定必然導(dǎo)致產(chǎn)品或工藝的不合格。
（14）浸出物：在存儲(chǔ)或常規(guī)工藝條件下，從接觸產(chǎn)品或非接觸產(chǎn)品的材料中遷移進(jìn)入藥物產(chǎn)品或工藝流體中的化學(xué)物質(zhì)。浸出物可能是可提取物的一個(gè)子集，也可能包括可提取物的反應(yīng)或降解后產(chǎn)物。
（15）模型溶劑：與實(shí)際藥品成分的物理、化學(xué)性質(zhì)相同或相似的萃取溶劑。實(shí)際藥品的pH、合適濃度的有機(jī)溶劑和有機(jī)溶質(zhì)均為模型溶劑選擇的依據(jù)。
（16）起泡點(diǎn)：氣體從被充分潤(rùn)濕的多孔濾膜中的最大膜孔擠出并形成連續(xù)穩(wěn)定或大量的氣體時(shí)所需要的最小壓力。
（17）擴(kuò)散流\前進(jìn)流：施加一個(gè)低于起泡點(diǎn)的氣體壓力，氣體分子通過充分潤(rùn)濕的膜孔擴(kuò)散至濾膜下游的氣體流速。
（18）水侵入法測(cè)試：是在一定壓力下，測(cè)量干燥疏水性濾膜對(duì)水潤(rùn)濕的抵抗力。即在低于水突破（水被壓通過）壓力下，測(cè)量少量但可測(cè)的液面下降所形成的“表觀”水流量。
（19）多批次連續(xù)生產(chǎn)：中間不清洗，不滅菌的連續(xù)運(yùn)行多批次的生產(chǎn)模式。
（20）最終滅菌：對(duì)完成最終密封的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌處理，以使產(chǎn)品中微生物的存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6的生產(chǎn)方式。通常采用濕熱滅菌方法的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值應(yīng)大于8分鐘。流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。
[1]《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）及附錄；
[2] PDA Technical Report No.40，Sterilizing Filtration of Gases；
[3] PDA Technical Report No.26 Revised 2008，Sterilizing Filtration of Liquids；
[4] USFDA Guidance for Industry，Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice，2004；
[5] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice，Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products，2008。
400-600-3726